Mecanismos inflamatórios e terapias alvo na Insuficiência Cardíaca com Fração de Ejeção Reduzida: Uma revisão de escopo.
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Data
2025-12-18
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Resumo
A insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida (ICFER) representa uma condição clínica complexa marcada por remodelamento ventricular progressivo, ativação neuro-humoral e um estado inflamatório crônico que intensifica a deterioração funcional do miocárdio. Diante do crescente reconhecimento da inflamação como eixo fisiopatológico central e da emergência de terapias direcionadas a vias imunológicas específicas, o presente trabalho tem como objetivo mapear os principais mecanismos inflamatórios e anti-inflamatórios envolvidos na ICFER e identificar intervenções terapêuticas existentes ou em desenvolvimento que atuam diretamente sobre essas vias. A busca foi conduzida nas bases PubMed e Scopus utilizando descritores MeSH/DeCS e termos livres relacionados a insuficiência cardíaca, inflamação, citocinas e terapias imunomoduladoras. A triagem seguiu as diretrizes PRISMA-ScR, aplicando critérios de inclusão
voltados a estudos que investigaram mecanismos inflamatórios ou avaliaram intervenções farmacológicas em pacientes com ICFER. Após análise de títulos, resumos e textos completos, foram selecionados 14 estudos publicados entre 2017 e 2024, incluindo ensaios clínicos de fase I e II, estudos translacionais, análises fisiopatológicas e revisões narrativas. Os resultados revelaram predominância de pesquisas focadas na via da interleucina-1 (IL-1) e na ativação do inflamassoma NLRP3 como elementos centrais na perpetuação da inflamação e no remodelamento ventricular adverso. Ensaios com anakinra mostraram reduções consistentes em PCR e IL-6, além de melhorias em parâmetros funcionais e hemodinâmicos; estudos com canakinumabe evidenciaram aumento do VO₂ de pico após bloqueio específico da IL-1β; e a avaliação inicial de dapansutrile demonstrou segurança e redução de IL-6, sugerindo viabilidade da inibição do NLRP3 como alvo terapêutico. Biomarcadores como IL-6, TNF-α, IL-18 e ST2 também se destacaram por sua relação com inflamação persistente, fibrose miocárdica e prognóstico desfavorável. A análise integrada dos achados indica que a modulação da inflamação constitui campo promissor no manejo da ICFER, reforçando a relevância translacional das vias IL-1/NLRP3 e a necessidade de terapias mais específicas para interromper a cascata inflamatória. Entretanto, a maioria dos estudos apresenta amostras pequenas, desfechos intermediários e tempo curto de seguimento, o que limita a generalização dos resultados. Por fim, embora as terapias alvo-inflamatórias apresentem racional fisiopatológico sólido e resultados preliminares encorajadores, são necessários ensaios multicêntricos de grande escala para confirmar eficácia clínica e definir seu papel na prática assistencial.
RESUMEN
La insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida (ICFEr) representa una condición clínica compleja caracterizada por remodelación ventricular progresiva, activación neurohumoral y un estado inflamatorio crónico que intensifica el deterioro funcional del miocardio. Dado el creciente reconocimiento de la inflamación como un eje fisiopatológico central y la aparición de terapias dirigidas a vías inmunológicas específicas, este estudio tiene como objetivo mapear los
principales mecanismos inflamatorios y antiinflamatorios involucrados en la ICFEr e identificar intervenciones terapéuticas existentes o en desarrollo que actúen directamente sobre estas vías. La búsqueda se realizó en las bases de datos PubMed y Scopus utilizando descriptores MeSH/DeCS y términos libres relacionados con insuficiencia cardíaca, inflamación, citocinas y terapias inmunomoduladoras. La selección siguió las directrices PRISMA-ScR, aplicando criterios de
inclusión centrados en estudios que investigaron mecanismos inflamatorios o evaluaron intervenciones farmacológicas en pacientes con ICFEr. Tras analizar títulos, resúmenes y textos completos, se seleccionaron 14 estudios publicados entre 2017 y 2024, incluyendo ensayos clínicos de fase I y II, estudios traslacionales, análisis fisiopatológicos y revisiones narrativas. Los resultados revelaron un predominio de la investigación centrada en la vía de la interleucina-1 (IL-1)
y la activación del inflamasoma NLRP3 como elementos centrales en la perpetuación de la inflamación y la remodelación ventricular adversa. Los ensayos con anakinra mostraron reducciones consistentes en la PCR y la IL-6, así como mejoras en los parámetros funcionales y hemodinámicos; los estudios con canakinumab mostraron un aumento del VO₂ máximo tras el bloqueo específico de IL-1β; y la evaluación inicial de dapansutrilo demostró seguridad y reducción de IL-6, lo que sugiere la viabilidad de la inhibición de NLRP3 como diana terapéutica. Biomarcadores como IL-6, TNF-α, IL-18 y ST2 también destacaron por su relación con la inflamación persistente, la fibrosis miocárdica y el pronóstico desfavorable. El análisis integrado de los hallazgos indica que la modulación de la inflamación constituye un campo prometedor en el tratamiento de la IC-FEr, lo que refuerza la relevancia translacional de las vías IL-1/NLRP3 y la necesidad de terapias más específicas para interrumpir la cascada inflamatoria. Sin embargo, la mayoría de los estudios presentan tamaños muestrales pequeños, resultados intermedios y periodos de seguimiento cortos, lo que limita la generalización de los resultados. Finalmente, si bien las terapias antiinflamatorias dirigidas presentan una sólida base fisiopatológica y resultados preliminares alentadores, se necesitan ensayos multicéntricos a gran escala para confirmar su eficacia clínica y definir su papel en la práctica clínica.
ABSTRACT
Heart failure with reduced ejection fraction (HFrEF) represents a complex clinical condition marked by progressive ventricular remodeling, neurohumoral activation, and a chronic inflammatory state that intensifies the functional deterioration of the myocardium. Given the growing recognition of inflammation as a central pathophysiological axis and the emergence of therapies targeting specific immunological pathways, this study aims to map the main inflammatory and anti-inflammatory mechanisms involved in HFrEF and identify existing or developing therapeutic interventions that act directly on these pathways. The search was conducted in the PubMed and Scopus databases using MeSH/DeCS descriptors and free terms related to heart failure, inflammation, cytokines, and immunomodulatory therapies. The screening followed the PRISMA-ScR guidelines, applying inclusion criteria focused on studies that investigated inflammatory mechanisms or evaluated pharmacological interventions in patients with HFrEF. After analyzing titles, abstracts, and full texts, 14 studies published between 2017 and 2024 were selected, including phase I and II clinical trials, translational studies, pathophysiological analyses, and narrative reviews. The results revealed a predominance of research focused on the interleukin-1 (IL-1) pathway and NLRP3 inflammasome activation as central elements in the perpetuation of inflammation and adverse ventricular remodeling. Trials with anakinra showed consistent reductions in CRP and IL-6, as well as improvements in functional and hemodynamic parameters; studies with canakinumab showed an increase in peak VO₂ after specific IL-1β blockade; and the initial evaluation of dapansutrile demonstrated safety and IL-6 reduction, suggesting the viability of NLRP3 inhibition as a therapeutic target. Biomarkers such as IL-6, TNF-α, IL-18, and ST2 also stood out for their relationship with persistent inflammation, myocardial fibrosis, and unfavorable prognosis. The integrated analysis of the findings indicates that modulation of inflammation constitutes a promising field in the management of HFrEF, reinforcing the translational relevance of the IL-1/NLRP3 pathways and the need for more specific therapies to interrupt the inflammatory cascade. However, most studies have small sample sizes, intermediate outcomes, and short follow-up times, which limits the generalizability of the results. Finally, although targeted anti-inflammatory therapies present a solid pathophysiological rationale and encouraging preliminary results, large-scale multicenter trials are needed to confirm clinical efficacy and define their role in clinical practice.
Abstract
Descrição
Palavras-chave
insuficiência cardíaca, inflamação, cardioimunologia, interleucina-1, inflamassoma NLRP3.